2022年10月31日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心頒布了《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》。該指南特別強調了治療性起始物料的GMP資質問題，明確指出直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他功能性材料（例如病毒、質粒、RNA等）的生產、檢驗和放行流程必須符合GMP及其相關附錄的嚴格標準。

然而，國內當前的研發(fā)和注冊環(huán)境中，研究者在選擇病毒、質粒、RNA等關鍵物料的GMP級別時面臨諸多限制。由于許多研究者對GMP級別物料的重要性認識不足，他們在注冊過程中可能會隨意選擇關鍵物料用于臨床藥品生產。

我國生物藥物的研究者向CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）提交生物制品藥物申報，如比如臨床研究申請（IND）、新藥注冊（NDA）和生物制品許可證申請（BLA）等，必須遵循CTD（通用技術文檔）格式來整理注冊文件。這些文件需要提供藥物在安全性、有效性和質量三大方面的詳盡信息，涵蓋原液生產工藝、制劑生產工藝以及關鍵活性物料的相關技術細節(jié)。然而，準備這些材料不僅費時費力，而且由于生物制品原液生產工藝的復雜性，涉及眾多上下游工藝中的關鍵物料，這些物料的GMP資質問題往往成為申報過程中的一大難題。

缺乏關鍵物料的GMP認證資質渠道會嚴重拖慢臨床申報的進度，為應對這一挑戰(zhàn)，美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）建立了生物制品關鍵物料的DMF（藥品主文件）備案體系。通過這一體系，生物制品的研究者可以將原液生產所需的關鍵物料技術信息，以DMF文件的形式直接提交給FDA進行備案并獲得備案編號。研究者在生物藥研究項目中需要提交FDA臨床申請或上市注冊的監(jiān)管備案文件時可直接引用相關DMF編號，從而節(jié)約產品審查和評估時間，縮減新藥臨床申報的準備工作，這有力促進了研究者的藥物上市申報進程。

從DMF備案登記的范圍來看，美國的DMF適用范圍相對較廣，例如在Ⅱ類DMF中，除了原料藥，還包括原料藥的中間體以及生產過程中使用的物料或制劑。相比之下，我國的原料藥備案僅限于化學原料藥，生物制品方面僅涉及胰島素類產品。由于我國“DMF”登記范圍較為局限，導致國內一些本可通過備案成為DMF的GMP級別標準物料缺乏。由此，在進行生物活性關鍵物料控制時，我國研究者大量重復建設生產線和重復性研發(fā)注冊工作。

未來我國可能也會借鑒美國的這一做法，以優(yōu)化本國的生物制品藥物申報流程，提高審評效率。

生物藥物已經有相關研究者、關鍵物料供應商和CDMO平臺公司走在前面，開始了GMP合規(guī)化之路，部分高質量基因編輯蛋白、抗體、細胞因子、關鍵試劑等領域的關鍵物料已經進行DMF文件化進程，一些企業(yè)的部分產品完成了美國FDA 的關鍵物料DMF備案，如江蘇申基生物，已完成了N1-Me-Pseudo-UTP、CAP GAG & CAP GAG ( 3'OMe )和ATP& CTP & GTP多款mRNA原料產品的FDA 的DMF備案。

在生物藥物領域全面正規(guī)化合規(guī)化的時代大潮下，合肥華納生物醫(yī)藥科技有限公司做為一家具有核心技術的基因診療試劑、小核酸藥物、合成生物學、熒光及化學發(fā)光染料等核心原料產品的科技創(chuàng)新產業(yè)平臺，核心領導層提前進行全品種DMF注冊的戰(zhàn)略布局，制定了核心產品的GMP合規(guī)化戰(zhàn)略方針，以點帶面的形式開展公司質量管理體系的升級和強化，深化產品質量管理，以先進工藝結合先進管理的方式，制造出世界先進水平的核苷單體。

寡核苷酸和核苷單體是核酸原料藥的關鍵物料，而符合質量要求的合格供應商在全球范圍內都較為稀有。這主要源于工藝開發(fā)、工藝放大和質量控制上存在較高壁壘，且配套設備、潔凈環(huán)境等前期投入非常大，同時生產需符合國際GMP要求。華納生物的核苷單體中的N4-Ac-2'-O-Me-5'-O-DMT-C-3'-CE-Phosphoramidite，做為核苷單體中的代表產品，在市場上具有突出的品質優(yōu)勢，工藝形成成套的體系文件，雜質譜研究透徹，完成一套全面的雜質標準品，DMF文檔也在逐步升級，可以滿足優(yōu)質客戶的DMF申報資料需求，達到DMF的GMP級別標準物料，縮短了客戶藥物上市申報進程的時間，解決困擾客戶的一大難題。

華納生物做為上游化學平臺，核酸藥物原料不僅具有嚴格的來料檢驗標準，且經過嚴格理化生內控指標，做到人、機、料、法、環(huán)全方位質量管理體系把控，原料產品質量穩(wěn)步提高！華納生物將繼續(xù)潛精研思，做好核酸藥物原料正規(guī)化的先鋒，努力打造更優(yōu)質的產品與服務，促進核酸藥物研發(fā)與商業(yè)化進程！